Ce rapport a été rendu durant le mois de Juin 2012 clôturant ainsi le premier semestre de notre travail, qui durera quatre semestres au total. Il s’articule autour du sujet suivant :
« Synthèse d’un principe actif d’un médicament : le Diclofénac »
Le document récapitule l’ensemble de nos recherches, de nos travaux et des conclusions auxquelles nous sommes parvenus à propos du Diclofénac, principe actif utilisé notamment dans le Voltaren® produit par l’entreprise Novartis.
Pour aboutir à ce travail nous avons d’abord défini l’organisation de ce projet puis étudié le Diclofénac en particulier, pour finalement dégager parmi différentes voies de synthèse celle qui nous semblait la plus appropriée à une étude approfondie.


1. Organisation du projet DOPSY


Notre équipe de projet est composée de sept élèves de deux départements (Chimie et Génie Chimique) de l’ENSIACET et nous avons désigné Adeline RAMON comme chef de projet. Nous sommes encadrés par Michel MEYER, tuteur du projet. Nous avons aussi eu des contacts extérieurs au groupe, aussi bien des enseignants chercheurs de l’école que des personnes indépendantes. Cette multiplicité d’interlocuteurs nous a obligé à mettre à place un plan de communication afin de mieux échanger sans perdre d’information aussi bien au sein de notre équipe mais aussi avec les intervenants extérieurs.
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Organisation du groupe DOPSY

Ce projet nous a permis dès le départ d’apprendre à gérer différentes contraintes de nature diverse mais, malgré ces difficultés, ce semestre a répondu à l’ensemble de nos attentes notamment la plus importante : pouvoir mener un projet du début jusqu’à la fin avec une certaine liberté d’action.


2. Généralités sur le Diclofénac


La première partie de notre travail a été de récolter le maximum d’information sur le Diclofénac, en commençant par ses effets sur l’organisme avec l’aide de M. COUDERT, professeur à la Faculté de Pharmacie de Clermont-Ferrand. Le Diclofénac fait partie des Anti-Inflammatoire Non Stéroïdien (AINS) avec plusieurs activités pharmacologiques. Nous avons pu donc trouver le mode d’action du Diclofénac ainsi que les groupes qu’il possède.
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Molécule du Diclofenac

Nous nous sommes ensuite intéressés à l’origine du Diclofénac, qui possède plusieurs qualités importantes pour tout AINS : une constante d’acidité comprise entre 4 et 5, un coefficient de partage (n-octanol/tampon aqueux, pH 7.4) d’une valeur approximative de 10 et deux noyaux aromatiques en torsion l’un par rapport à l’autre.
Finalement, l’un de nos objectifs a été de réaliser un livrable réunissant l’ensemble des données, à l’aide notamment de la base de données SciFinder, pouvant nous être nécessaires pour la suite dans l’éventuelle étude d’un procédé. Ce sont tout aussi bien des données chimiques, physiques, thermodynamiques, cristallographiques (avec l’aide de M.VIGUIER, enseignant chercheur à l’ENSIACET) ou encore spectrales. Cependant, certaines d’entre elles restent introuvables : c’est pourquoi nous aurons recours à la prédiction de données thermodynamiques durant le prochain semestre.


3. Avancement de notre projet


Pour terminer ce semestre, il a été nécessaire de faire un bilan des connaissances acquises afin d’établir des décisions importantes pour la suite de notre projet et de formuler nos objectifs pour les mois à venir.
Le point de départ de ce bilan a été de collecter le maximum de données possibles sur l’ensemble des molécules présentes dans les différentes voies de synthèse trouvées dans des publications scientifiques. Ce travail a été effectué à l’aide de plusieurs bases de données telles que SciFinder ou Sigma-Aldrich. Nous avons cherché à croiser les données obtenues entre elles pour avoir une certaine certitude de leur validité. Le problème majeur qui s’est posé est que plusieurs molécules n’apparaissent pas dans ces bases ou alors, bien qu’elles soient présentes, les informations trouvées sont très restreintes. C’est pourquoi l’une de nos premières décisions a été de faire appel à une méthode de prévisions de données thermodynamiques, données indispensables pour l’étude du procédé, en collaboration avec Vincent GERBAUT, chercheur à l’ENSIACET. A l’issu de ce semestre, notre travail sur ces méthodes n’est pas encore abouti c’est pourquoi ce sera notre objectif prioritaire du semestre à venir.

Le deuxième choix que nous avons fait concerne la voie de synthèse. Nous avions, au départ, quatre voies de synthèses issues de publications scientifiques et, à l’aide de critères que nous avons définis, nous sommes parvenus à n’en conserver qu’une seule qui présentait l’avantage d’avoir plusieurs sous-chemins réactionnels avec des réactifs courants en chimie organique. Dans un premier temps et toujours selon certains critères, nous n’avons conservé qu’un seul de ces sous-chemins puisque l’étude sera suffisamment complexe sans y rajouter plusieurs solutions. L’idée étant que, si l’une des étapes ne fonctionnait pas, nous pourrions toujours trouver une alternative avec les autres sous-chemins. Toutes ces décisions ont été appuyées par la diversité et le nombre de renseignements que nous avions sur les molécules, le calcul des coûts des voies de synthèse, et la richesse du protocole.
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Voie de synthèse choisie (d'après Tamura et al. (1983), Chem. Pharm. Bull.

Lors du calcul des coûts de voie de synthèse, nous avons remarqué que la voie que nous avions choisie n’était pas du tout rentable si on la compare au prix donné sur le site de Sigma-Aldrich. Outre le fait que nos calculs soient réalisés pour de petites quantités, il a été aussi souligné que pour la première étape un des réactifs coûte excessivement cher, nous avons donc décidé de trouver une solution à ce problème et de choisir une manière de le synthétiser parmi deux possibles.

A la fin de ce semestre et avec l’ensemble des décisions établies nous avons été en mesure de définir les objectifs futurs dont quatre principaux :
  • Terminer notre travail sur les prévisions de données thermodynamiques qui sont primordiales pour la suite de notre travail.
  • Etudier et construire un procédé (ou au moins le maximum d’étapes). Cette tâche sera relativement longue puisqu’il y a beaucoup d’aspects à prendre en compte.
  • Réaliser au moins une étape de la synthèse du Diclofénac pour vérifier les données trouvées dans les bases de données et les publications.
  • Aboutir aux livrables finaux qui sont une publication dans une revue scientifique et un site Internet.


Conclusion


Ce semestre nous a permis de structurer pas à pas notre projet que ce soit au niveau de l’organisation de l’équipe mais aussi dans la définition de nos attentes et objectifs. Ces six mois ont surtout été axés sur l’aspect bibliographique du sujet et nous ont permis de poser les bases de notre projet nécessaires à la bonne réalisation des prochaines étapes notamment la mise en place du procédé.
Cela nous a aussi confronté au travail à plusieurs, avec des contraintes aussi bien au niveau de l’emploi du temps que des délais à respecter. Cela a été une expérience très enrichissante pour notre futur métier et de très bon augure pour les semestres à venir.

Le rapport de ce premier semestre d'étude est disponible en téléchargement : Rapport du premier semestre